近(jin)日，大(da)連化(hua)物(wu)所秦建華(hua)研究(jiu)員團(tuan)隊與(yu)中(zhong)科(ke)院(yuan)昆明(ming)動物(wu)所鄭(zheng)永唐研(yan)究(jiu)員(yuan)團(tuan)隊合(he)作(zuo)，利用(yong)器(qi)官芯片技(ji)術建(jian)立(li)了壹種體(ti)外(wai)肺(fei)器(qi)官微(wei)生(sheng)理(li)系統，模擬(ni)了新(xin)冠病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)人體導致的(de)肺(fei)組(zu)織(zhi)損(sun)傷和(he)免(mian)疫反應等(deng)，為新冠病(bing)毒(du)致病(bing)機(ji)制研究和(he)快速藥物(wu)評價等(deng)提供了新(xin)策(ce)略和(he)新(xin)技(ji)術。
  新(xin)型冠狀(zhuang)病(bing)毒(du)（SARS-CoV-2）感(gan)染(ran)已(yi)導致全(quan)球(qiu)大(da)流(liu)行，新(xin)冠肺(fei)炎確(que)診(zhen)病(bing)例(li)仍在持(chi)續增(zeng)長，嚴(yan)重威脅(xie)人類健(jian)康(kang)。肺(fei)臟(zang)是(shi)SARS-CoV-2感(gan)染(ran)的主(zhu)要靶器(qi)官。新冠肺(fei)炎臨(lin)床(chuang)表(biao)現輕重不(bu)壹，主要(yao)有發熱(re)、乏(fa)力(li)、幹(gan)咳等(deng)，重癥患(huan)者還(hai)可(ke)累(lei)及(ji)多(duo)個(ge)臟(zang)器(qi)，出現多(duo)器官功能(neng)衰(shuai)竭(jie)。有研究(jiu)顯示(shi)，人體免(mian)疫系統過(guo)度(du)反應觸發的“炎癥(zheng)因子風暴”是(shi)導致患(huan)者從(cong)輕癥(zheng)向(xiang)重癥轉化(hua)的主要誘因之壹。目前(qian)新(xin)冠肺(fei)炎的(de)臨(lin)床(chuang)治(zhi)療(liao)多(duo)以(yi)綜合(he)治(zhi)療(liao)為(wei)主(zhu)，但仍缺乏特效(xiao)藥物(wu)。盡管(guan)前期已(yi)有細胞(bao)和(he)動(dong)物(wu)模型用(yong)於(yu)新(xin)冠病(bing)毒(du)研(yan)究，但在壹定(ding)程度(du)上(shang)仍存在諸多局(ju)限。現階(jie)段，仍缺少能(neng)夠(gou)在組(zu)織器(qi)官水(shui)平反映人體對新冠病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)響(xiang)應的(de)研究(jiu)模型，這也是嚴(yan)重制約(yue)當(dang)前新(xin)冠病(bing)毒(du)藥物(wu)研發(fa)進(jin)程的(de)瓶(ping)頸之(zhi)壹。
  器官芯片是(shi)壹種新(xin)興(xing)前沿(yan)交叉科(ke)學(xue)技(ji)術，它融(rong)合(he)了物(wu)理(li)、化(hua)學、工程學(xue)和(he)生(sheng)物(wu)學等(deng)多學科(ke)方(fang)法，可在幾(ji)平(ping)方(fang)厘米大(da)小(xiao)的(de)流(liu)控芯(xin)片上(shang)仿(fang)生(sheng)構建(jian)多種(zhong)人體組(zu)織(zhi)器官的微(wei)縮模型，用(yong)來反映人體器(qi)官的關(guan)鍵結構(gou)與(yu)生(sheng)物(wu)功能(neng)。特別(bie)是(shi)，它有可能(neng)以(yi)前(qian)所未(wei)有的方(fang)式在體(ti)外(wai)再(zai)現人體對多種(zhong)外(wai)界因素刺(ci)激(ji)的響(xiang)應，在生(sheng)命(ming)科(ke)學(xue)研究、疾病(bing)研(yan)究和(he)新(xin)藥研(yan)發(fa)等(deng)領(ling)域(yu)具有廣泛(fan)應(ying)用潛力。
  肺(fei)泡(pao)是(shi)人體肺(fei)臟(zang)的(de)基(ji)本功能單位，其(qi)中(zhong)肺(fei)泡(pao)—毛(mao)細血管屏(ping)障(zhang)對於(yu)維(wei)持(chi)肺(fei)臟(zang)氣體交換和(he)抵(di)禦(yu)外(wai)界病(bing)原(yuan)體感(gan)染(ran)至(zhi)關(guan)重要。本工作(zuo)中(zhong)，研(yan)究者首(shou)先利用(yong)器(qi)官芯片技(ji)術仿(fang)生(sheng)構建(jian)了人體肺(fei)泡(pao)功(gong)能單元，並(bing)進(jin)壹步開(kai)展(zhan)新(xin)冠病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)實驗(yan)。研究(jiu)者從(cong)人體肺(fei)組(zu)織(zhi)復(fu)雜結(jie)構與(yu)功能特點出(chu)發(fa)，在具(ju)有多層分(fen)腔(qiang)設計的可灌註(zhu)微(wei)芯片中(zhong)模擬(ni)人體肺(fei)泡(pao)組(zu)織微(wei)環境(jing)；實驗中，在芯(xin)片多(duo)孔(kong)膜兩側(ce)（肺(fei)泡(pao)側(ce)/血管側(ce)）的微(wei)腔內(nei)，通(tong)過人肺(fei)泡(pao)上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)、肺(fei)微(wei)血管內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)和(he)人外(wai)周(zhou)血免(mian)疫細(xi)胞的(de)動態共培養(yang)，建(jian)立(li)了包(bao)含多種人源(yuan)細(xi)胞、機(ji)械流(liu)體和(he)組(zu)織界面(mian)等(deng)復(fu)雜因素的(de)功能(neng)性(xing)肺(fei)泡(pao)—毛(mao)細血管屏(ping)障(zhang)，並(bing)進(jin)壹步在中(zhong)科(ke)院(yuan)昆明(ming)動物(wu)所BSL-3實(shi)驗室(shi)內(nei)開展(zhan)芯(xin)片上(shang)的攻(gong)毒(du)試驗。
  結(jie)果(guo)顯示(shi)，當(dang)芯片上(shang)肺(fei)泡(pao)側(ce)上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)暴露(lu)於(yu)新(xin)冠病(bing)毒(du)後(hou)，上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)內(nei)可見(jian)大(da)量病(bing)毒(du)復(fu)制，並(bing)出現肺(fei)組(zu)織(zhi)屏(ping)障(zhang)完(wan)整性(xing)破(po)壞。轉錄組(zu)分(fen)析發現，SARS-CoV-2感(gan)染(ran)在兩種細胞中觸發不(bu)同的響(xiang)應機(ji)制，分別激(ji)活了上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)中(zhong)I型幹(gan)擾素通(tong)路和(he)內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)中(zhong)JAK-STAT通(tong)路等(deng)。根(gen)據(ju)病(bing)毒(du)載(zai)量計算，人肺(fei)泡(pao)上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)呈現更強(qiang)的(de)病(bing)毒(du)易(yi)感(gan)性(xing)，是病(bing)毒(du)復(fu)制的主要場所，而(er)人肺(fei)微(wei)血管內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)中(zhong)病(bing)毒(du)載(zai)量較低(di)，提(ti)示(shi)病(bing)毒(du)可(ke)能通(tong)過感(gan)染(ran)肺(fei)上(shang)皮(pi)細(xi)胞(bao)間(jian)接影響(xiang)內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)。此(ci)外(wai)，研(yan)究(jiu)發(fa)現，病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)還可(ke)導致芯(xin)片血管側(ce)人外(wai)周(zhou)血免(mian)疫細(xi)胞在血管內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)上(shang)的粘附增加(jia)，並(bing)釋放(fang)大(da)量炎癥(zheng)因子（如IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α），提示新冠病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)肺(fei)組(zu)織(zhi)可(ke)能(neng)通(tong)過激(ji)活人體免(mian)疫細(xi)胞釋(shi)放(fang)大(da)量炎癥(zheng)因子，誘發肺(fei)微(wei)血管內(nei)皮(pi)損(sun)傷。利用(yong)該模型，研(yan)究者還(hai)對抗(kang)病(bing)毒(du)化(hua)合(he)物(wu)的藥效(xiao)進(jin)行了初(chu)步(bu)測(ce)試和(he)評價。
  本研究利用(yong)器(qi)官芯片技(ji)術，建(jian)立(li)了基(ji)於(yu)組(zu)織(zhi)水(shui)平的(de)人類新(xin)冠肺(fei)炎疾(ji)病(bing)模型，在體(ti)外(wai)模擬(ni)了新(xin)冠病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)導致的(de)肺(fei)屏(ping)障(zhang)功(gong)能障(zhang)礙(ai)、免(mian)疫細(xi)胞粘附、炎癥(zheng)因子釋放(fang)和(he)肺(fei)內(nei)皮(pi)細(xi)胞(bao)損(sun)傷等(deng)壹系列(lie)關(guan)鍵病(bing)理(li)生(sheng)理(li)過(guo)程，反映了新(xin)冠病(bing)毒(du)感(gan)染(ran)中多(duo)細胞(bao)復(fu)雜因素參與介導的(de)病(bing)原(yuan)—宿主(zhu)相(xiang)互作(zuo)用(yong)。這種模型系統具(ju)有建模周(zhou)期短、成(cheng)本低(di)、人源(yuan)性(xing)和(he)易(yi)於(yu)監測(ce)等(deng)特點，可(ke)以(yi)得(de)到(dao)傳(chuan)統方(fang)法難(nan)以獲(huo)取的(de)動態生(sheng)物(wu)學信息(xi)，並(bing)可延(yan)伸用於(yu)多(duo)器(qi)官累及(ji)的(de)新(xin)冠肺(fei)炎機(ji)理(li)研(yan)究。
  該工作(zuo)於(yu)近(jin)日發表於(yu)《先進(jin)科(ke)學(xue)》（Advanced Science）上(shang)。